耦合(耦合是什么意思)

耦合(耦合是什么意思)

他的名字叫高洪岩。目前在麻省大学阿默斯特分校读博,计算机工程专业。他认为自己从本科开始,学习成绩就很“平庸”。期间多次转专业:本科学高分子化学,硕士学无机纳米材料,转计算机博士。

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图|高洪岩(来源:高洪岩)

不过,高洪岩也表示:“更让我欣慰的是,我可以及时调整自己的思维,以适应新的课题,而现在,多学科的背景也让我在科研方面得到了启发。”

最近,他的新论文在科学进展发表。评论者认为,这项工作填补了心肌细胞机电传感器领域的不足,是通过结合机械和电信号来探索心肌细胞特性的一项令人兴奋的应用。

目前,虽然用于电生理测试的微电极装置和用于细胞机械力测试的叉指电极都已经商品化。然而,在同步测试心肌细胞的机电信号时,这两种设备仍然无法满足同步化、小型化和高通量的要求。

这一成果为其提供了一种可行的方法,可以同时克服上述局限性,具有一定的商业价值。

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小于细胞尺寸的8×8阵列生物芯片的制备

一直以来,心血管疾病都是导致人类死亡的主要疾病之一。多年来,人们主要利用体外细胞和组织模型来研究这些疾病的病理特征。

人胚胎干细胞分化的心脏组织是心脏病研究、药物检测和再生医学的有效模型,分化心肌细胞的机电耦合信号是反映相关心脏组织状态的重要指标。

根据“兴奋-收缩耦合”的机制,心肌细胞的机电信号会错综复杂地联系在一起。因此,同时测量这两种信号对于阐明心肌细胞的生理和病理机制是非常重要的。

例如,细胞中“兴奋-收缩耦合”的减弱可能导致心律失常。此时,通过追踪细胞的电和机械活动,可以揭示上述机制的具体内容。

然而,现有的监测方法主要依赖于两种信号测试方法的结合。这将导致设备集成或信号采集的不同步,并进一步限制监测时间、空之间的分辨率和可扩展性。

例如,在传统的光学方法中,生物电信号通常由荧光标记来指示,生物力学行为通过追踪显微镜的形态来检测。

然而,当使用传统方法时,时间分辨率和可达性将会降低,这限制了对3D组织中快速动态的可扩展监测。此外,分子标记也可能破坏细胞收缩性或诱导细胞毒性。

此外,在同时监测机电信号时,商用微电极和叉指电极的组合无法突破器件的尺寸限制,使得器件面临低通量的“约束”,进而导致空之间的低分辨率。

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如何同步测量单细胞生物的「机电」活动?

因此,研制一种能够同步测量单细胞生物体“电-机械”活动的装置,对于研究心肌细胞的“兴奋-收缩耦合”过程以及心肌组织在病理学中的应用都是非常重要的。

三维生物丝作为一种生物,具有多种功能。受此启发,高洪岩研究组提出并设计了三维纳米线晶体管器件(以下简称“纳米晶体管”)。

该团队在将其用于同步监测单个心肌细胞的生物“机电”耦合信号并分析细胞运动矢量的应用时,验证了其性能。

发现纳米晶体管可以弥补空在传统方法中分辨率低、不同步、缺乏可扩展性等缺点。

制备时,可以用定位机组装出单根硅纳米线,并制作出纳米晶体管。在一系列微纳加工技术的帮助下,团队还制备了比细胞尺寸更小的8×8阵列生物芯片。

其设计原理如下:

(1)悬浮纳米线的几何自由度可以将细胞的机械运动转化为纳米线中的机械变形或应变。同时,硅纳米线的压阻效应可以用来监测这种变化。

(2)此外,纳米晶体管还可以通过场效应检测细胞的动作电位。

因为生物力学和生物电过程可以分为不同的频域。因此,可以通过纳米线的电信号来检测上述两个过程,并且可以在单个设备中进行区分。

三维凸起结构的设计使细胞与器件的生物界面更加紧密,从而实现更稳定的信号采集。

值得一提的是,通过使用30-50nm的硅纳米线,晶体管的投影面积小于0.4微米,比传统的微电极和压力传感器小几个数量级。

实验结果表明,硅纳米线对场电位监测的灵敏度不受三维晶体管结构的影响。此外,当面对压缩和拉伸应变时,该装置显示出良好的线性关系。这一特性也使得同时采集机械信号和电信号成为可能。

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图|三维纳米线晶体管的结构和表征(来源:高H等,Sci Adv,2022)

通过在三维晶体管生物芯片上培养从人类胚胎干细胞分化而来的心肌细胞,高洪岩成功收集了多通道细胞机电耦合信号。

还发现该器件表现出良好的生物相容性,心肌细胞可以在生物芯片上存活,并保持有规律的机械活动。

下图显示了8个具有代表性的电机械监测信号,它们的周期性和信号频率,与典型的人胚胎干细胞来源的心肌细胞的收缩频率一致。

然而,这不同于传统晶体管监测的单一信号。在每个信号周期中,宽带峰值之前的周期短,峰值的幅度低。

但该信号确实符合人胚胎干细胞及其衍生的心肌细胞的体外动作电位的信号特征,且宽峰的来源已得到数据验证。

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图|八通道动作电位和机械信号监测(来源:高H等,Sci Adv,2022)

所有这些证据表明,宽峰是由于心肌细胞的机械收缩和舒张,它还表明该装置同时测试单个细胞的机械和电信号的能力。

因此,动作电位和机械信号之间的时间延迟可以通过响应动作电位和触发钙离子在肌浆网中释放。

同时,这种集成装置还实现了高通量特性,可以同时获得多路“机-电”耦合信号,从而监测单层心肌细胞信号的传输方向和速度。

可以说,凭借这种设备独特的多功能特性,高洪岩等人揭示了其在细胞药理学和病理学研究中的潜力。

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图像|传感器在毒品检测中的应用(来源:高H等,Sci Adv,2022)

与传统的监测心肌细胞跳动的装置不同,研究组还通过分析机械信号和模拟细胞-装置接口的机械耦合,赋予了装置分析细胞运动矢量的能力。

在此期间,研究小组发现硅纳米线的导电性发生了变化,呈现出一定的比例分布。具体来说,通过建立硅纳米线与细胞界面的模型,模拟细胞相对于纳米线的轴向运动,发现当细胞运动的方向和纳米线的角度θ从0o增加到90o时,纳米线的应变会从压缩变为拉伸,平均转变角度约为25o。

根据细胞收缩周期中连续捕捉到的图像,研究人员进行了向量分析,发现信号的振幅始终与细胞位移相匹配。

而且,机械信号的符号与细胞相对于纳米线轴的运动方向完全一致,这表明该器件具有分析细胞运动矢量的独特能力。

此外,通过模拟纳米线电导的变化,团队计算出如下数字:单个细胞的收缩和松弛张力低于160nN,这为研究细胞的力学性质提供了参考信息。

综上所述,这种装置可以将两种功能集成在一个装置中,这样就可以实现“等效缩放”,从而将生物电子装置对组织的伤害降到最低。

研究还表明,细胞电信号和机械反应都可以揭示心脏组织中的基因表达。使用这种单细胞检测技术,我们可以实现更广泛的表型-基因型相关性,从而为研究心脏病的病理学和药理学提供更多的理论信息。

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图|力学信号与细胞运动的相关性(来源:高H等,Sci Adv,2022)

最近,相关论文基于仿生二合一纳米晶体管传感器,用于同时测量细胞的电学和力学响应(bio-inspired二合一纳米换能器传感器,用于同时测量细胞的电学和力学响应)发表在Sc。在《科学进展》中,高洪岩是第一作者,麻省大学电子和计算机工程系教授姚俊是通讯记者。

图|相关论文(来源:科学进展)

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迫于疫情,我们搭建了自己的细胞培养平台。

据悉,该成果是一个跨学科项目,涉及纳米半导体器件的制备与加工、生物干细胞工程、生物电子界面模拟和图像分析等。

高洪岩说:“在借助生物芯片培养心肌细胞的过程中,因为没有生物学背景和相关经验,耽误了半年时间。当时疫情严重,可用资源相对较少。因为研究比较急,所以和导师商量后决定自己搭建细胞培养平台。最后用了半年时间,终于得到了非常好的结果。”

然而,目前在刚性基底上集成微纳加工的制备方法限制了这种器件在器官和类器官组织中的应用。

因此,如何将该装置整合成柔性装置,从而实现更大范围的器官整合,是团队下一步的研究目标。

参考资料:

1.高,h,杨,f,萨塔里,k,杜,x,傅,t,傅,s,…姚军(2022)。生物灵感二合一纳米晶体管传感器,用于同时测量细胞的电学和力学响应。科学进展,8(34),eabn2485。

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